J Clin Invest：了解到USP9X去泛素化ALDH1A3并维持GCSs的间充质特性

结缔组织母线粒体瘤（GBM）是最常见和灾难官能的人脑恶官能，其基本特征在于尤其的内值得注意。尽管最近在多的系统疗法上都取得了进展，但GBM病人的结果仅仅令人震惊厌烦。GBM拥有一个线粒体亚群，专指GBM骨髓（GSCs），不具备自我升级活官能和多向分化创造力以及开端能力。因此，迫切需要追寻针对GSC的最初疗法策略。并且，醛脱氢酶（ALDH）糖蛋白包含19种酶，它们将内源和小化学键醛激素形同相应的羧酸。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，策划人体线粒体的各种生理过程。愈加多的结论证明，ALDH1A3在乳腺癌骨髓（CSCs）之前表现出高活官能，并影响这些体内的各种生物学基本特征。在GBM之前，已断定ALDH1A3作为维持外充质（MES）GSC的自我升级和致瘤官能的这两项化学键。然而，MES GSCs之前ALDH1A3疾患的功能仅仅是寻宝的。2019年4同月8日，南京医科大学第一附属医院王慧博团队等人在The Journal of Clinical Investigation上发表一本书“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的书评，断定USP9X是一种无论如何的DUB，可通气ALDH1A3多谷胱甘肽化和稳定化。并且，USP9X是预测ALDH1A3hi MES GSCs富含的这两项化学键，是MES GSCs自我升级和致瘤官能所必要的。同时还评量了USP9X选择官能对病人来源的MES GSC生命体GameCube建模的潜在治果。为了相符ALDH1A3酶是否被谷胱甘肽 - 酶酶体系统（UPS）翻译后依靠，图表分析部门首先可用放线菌酮（CHX）阻断酶质从头合形同并HEK293T线粒体和正常人菱形结缔组织线粒体（NHAs）之前的ALDH1A3酶质技术水平。实际上，ALDH1A3在CHX执行的8全程内日益交联并几乎检验还好。此外，用酶酶体选择官能剂MG-132执行线粒体导致ALDH1A3酶技术水平纯着缩减。这些图表证明ALDH1A3通过UPS交联。再一，图表分析部门寻求确认负责ALDH1A3稳定化的潜在DUB，并可用特异官能HEK293T线粒体之前的98DUB的siGENOMERTF漫画版进行RNAi配对。该图表分析初始配对确认了与ALDH1A3理解关的的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293线粒体之前的ALDH1A3共理解时，断定只有USP9X能够与诱发ALDH1A3直接交互作用，从而暗指USP9X是依靠ALDH1A3反应官能的纯着候选物。为了测试这一点，将Flag标有的WT USP9X或还原失活的特异官能C1566A USP9X（在还原结构域的一个这两项半胱氨酸之前随身携带点基因突变）转染到HEK293T线粒体之前。 WT USP9X而非C1566A特异官能的理解以副作用依赖官能方法缩减ALDH1A3酶技术水平，证明USP9X以依赖于其DUB活官能的方法通气ALDH1A3。结缔组织母线粒体瘤（GBM）骨髓（GSC）的外充质（MES）亚型代表癌线粒体亚群，其因其相对于洪水泛滥官能和对常规疗法的抗官能而闻名。最近已提出醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为维持GSC的MES基本特征的这两项都和。然而，赞成诱发ALDH1A3理解的功能仅仅难以捉摸。在该图表分析之前，图表分析部门断定谷胱甘肽特异官能酶酶9X（USP9X）是MES GSC之前ALDH1A3的无论如何去谷胱甘肽化酶。 USP9X与ALDH1A3交互作用，聚合并稳定化。此外，图表分析结果纯示FACS分选的USP9Xhi线粒体富含不具备高ALDH1A3活官能和合理致瘤能力的MES GSC。USP9X的消耗纯着下调ALDH1A3，导致MES GSC的自我升级和致瘤能力的丧失，这可以通过ALDH1A3的异位理解得到非常大层面的挽回。此外，图表分析部门还证明USP9X选择官能剂WP1130诱发ALDH1A3交联并且在MES GSC相异的索科利夫卡生命体GameCube建模之前纯示出纯着的疗法功效。另外，USP9X与原发官能人GBM样品之前的ALDH1A3理解尖锐关的，并且对于不具备MES亚组的病人不具备预后意义。总的来说，图表分析结果揭示了USP9X作为ALDH1A3酶稳定化的这两项去谷胱甘肽化酶和GSC定向疗法的潜在靶点。完整说是：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019